Oligonükleotidler, antisens oligonükleotidler (ASO'lar), siRNA'lar (küçük girişimci RNA'lar), mikroRNA'lar ve aptamerler dahil olmak üzere özel olarak tasarlanmış dizilere sahip nükleik asit polimerleridir. Oligonükleotidler, RNAi, RNase H aracılı bölünme yoluyla hedef bozunması, birleştirme düzenlemesi, kodlamayan RNA baskısı, gen aktivasyonu ve programlanmış gen düzenleme dahil olmak üzere bir dizi işlem yoluyla gen ekspresyonunu modüle etmek için kullanılabilir.

Çoğu oligonükleotid (ASO'lar, siRNA ve mikroRNA), tamamlayıcı baz eşleşmesi yoluyla hedef gen mRNA'sına veya ön mRNA'ya hibridize olur ve teorik olarak birçok "terapötik olmayan" hedef de dahil olmak üzere herhangi bir hedef gen ve proteinin ekspresyonunu seçici olarak modüle edebilir. Aptamerler, antikorların sekansına değil üçüncül yapısına benzer şekilde hedef proteine ​​karşı yüksek afiniteye sahiptir. Oligonükleotidler ayrıca nispeten basit üretim ve hazırlama teknikleri, kısa geliştirme döngüleri ve uzun süreli etkiler gibi başka avantajlar da sunar.

Geleneksel küçük molekül inhibitörleriyle karşılaştırıldığında, oligonükleotidlerin ilaç olarak kullanılması temelde yeni bir yaklaşımdır. Oligonükleotidlerin hassas genetikteki potansiyeli, kanser, kardiyovasküler hastalıklar ve nadir hastalıklarda terapötik uygulamalara yönelik ilgiyi artırdı. Givosiran, Lumasiran ve Viltolarsen için son FDA onayları, RNAi'yi veya RNA bazlı tedavileri ilaç geliştirmenin ana akımına getiriyor.