Oligonukleotidi so polimeri nukleinske kisline s posebej oblikovanimi sekvencami, vključno s protismiselnimi oligonukleotidi (ASO), siRNA (majhne moteče RNA), mikroRNA in aptamerji. Oligonukleotide je mogoče uporabiti za modulacijo izražanja genov skozi vrsto procesov, vključno z RNAi, razgradnjo tarče s cepitvijo, ki jo posreduje RNaza H, regulacijo spajanja, represijo nekodirajoče RNA, aktivacijo genov in programirano urejanje genov.

Večina oligonukleotidov (ASO, siRNA in mikroRNA) se hibridizira v ciljno gensko mRNA ali pre-mRNA prek komplementarnega združevanja baz in teoretično lahko selektivno modulira izražanje katerega koli ciljnega gena in proteina, vključno s številnimi »neterapevtskimi« ciljnimi. Aptameri imajo visoko afiniteto za ciljni protein, podobno terciarni strukturi protiteles, ne zaporedju. Oligonukleotidi ponujajo tudi druge prednosti, vključno z relativno preprostimi tehnikami proizvodnje in priprave, kratkimi razvojnimi cikli in dolgotrajnimi učinki.

V primerjavi s tradicionalnimi zaviralci majhnih molekul je uporaba oligonukleotidov kot zdravil bistveno nov pristop. Potencial oligonukleotidov v natančni genetiki je povečal navdušenje nad terapevtskimi aplikacijami pri raku, srčno-žilnih boleznih in redkih boleznih. Nedavne odobritve FDA za Givosiran, Lumasiran in Viltolarsen prinašajo RNAi ali terapije, ki temeljijo na RNA, v glavni tok razvoja zdravil.