Oligonukleotidy sú polyméry nukleových kyselín so špeciálne navrhnutými sekvenciami, vrátane antisense oligonukleotidov (ASO), siRNA (malé interferujúce RNA), mikroRNA a aptamérov. Oligonukleotidy sa môžu použiť na moduláciu génovej expresie prostredníctvom radu procesov, vrátane RNAi, degradácie cieľa prostredníctvom štiepenia sprostredkovaného RNázou H, regulácie zostrihu, represie nekódujúcej RNA, aktivácie génu a programovanej úpravy génov.

Väčšina oligonukleotidov (ASO, siRNA a mikroRNA) hybridizuje s cieľovým génom mRNA alebo pre-mRNA prostredníctvom komplementárneho párovania báz a teoreticky môže selektívne modulovať expresiu akéhokoľvek cieľového génu a proteínu, vrátane mnohých „neterapeutických“ cieľových. Aptaméry majú vysokú afinitu k cieľovému proteínu, podobnú terciárnej štruktúre protilátok, nie sekvencii. Oligonukleotidy ponúkajú aj ďalšie výhody, vrátane relatívne jednoduchých techník výroby a prípravy, krátkych vývojových cyklov a dlhotrvajúcich účinkov.

V porovnaní s tradičnými inhibítormi s malými molekulami je použitie oligonukleotidov ako liečiv zásadne novým prístupom. Potenciál oligonukleotidov v presnej genetike zvýšil nadšenie pre terapeutické aplikácie pri rakovine, kardiovaskulárnych ochoreniach a zriedkavých ochoreniach. Nedávne schválenia FDA pre Givosiran, Lumasiran a Viltolarsen prinášajú RNAi alebo terapie založené na RNA do hlavného prúdu vývoja liekov.