Oligonucleotiden zijn nucleïnezuurpolymeren met speciaal ontworpen sequenties, waaronder antisense-oligonucleotiden (ASO's), siRNA's (kleine interfererende RNA's), microRNA's en aptameren. Oligonucleotiden kunnen worden gebruikt om genexpressie te moduleren via een reeks processen, waaronder RNAi, doeldegradatie door RNase H-gemedieerde splitsing, splicingregulatie, niet-coderende RNA-repressie, genactivatie en geprogrammeerde genbewerking.

De meeste oligonucleotiden (ASO's, siRNA en microRNA) hybridiseren met het doelgen mRNA of pre-mRNA via complementaire basenparing, en kunnen theoretisch selectief de expressie van elk doelgen en -eiwit moduleren, inclusief veel 'niet-therapeutische' doelwitten. Aptameren hebben een hoge affiniteit voor het doeleiwit, vergelijkbaar met de tertiaire structuur van antilichamen, niet met de sequentie. Oligonucleotiden bieden ook andere voordelen, waaronder relatief eenvoudige productie- en bereidingstechnieken, korte ontwikkelingscycli en langdurige effecten.

Vergeleken met traditionele remmers van kleine moleculen is het gebruik van oligonucleotiden als geneesmiddelen een fundamenteel nieuwe benadering. Het potentieel van oligonucleotiden in precisiegenetica heeft het enthousiasme voor therapeutische toepassingen bij kanker, hart- en vaatziekten en zeldzame ziekten vergroot. Recente FDA-goedkeuringen voor Givosiran, Lumasiran en Viltolarsen brengen RNAi, of op RNA gebaseerde therapieën, in de hoofdstroom van de geneesmiddelenontwikkeling.