Gli oligonucleotidi sono polimeri di acidi nucleici con sequenze appositamente progettate, inclusi oligonucleotidi antisenso (ASO), siRNA (piccoli RNA interferenti), microRNA e aptameri. Gli oligonucleotidi possono essere utilizzati per modulare l'espressione genica attraverso una serie di processi, tra cui RNAi, degradazione del bersaglio attraverso il clivaggio mediato da RNasi H, regolazione dello splicing, repressione dell'RNA non codificante, attivazione genetica e editing genetico programmato.

La maggior parte degli oligonucleotidi (ASO, siRNA e microRNA) si ibridano per colpire l'mRNA o il pre-mRNA del gene tramite accoppiamento di basi complementari e teoricamente possono modulare selettivamente l'espressione di qualsiasi gene e proteina bersaglio, compresi molti bersagli "non terapeutici". Gli aptameri hanno un'elevata affinità per la proteina bersaglio, simile alla struttura terziaria degli anticorpi, non alla sequenza. Gli oligonucleotidi offrono anche altri vantaggi, tra cui tecniche di produzione e preparazione relativamente semplici, cicli di sviluppo brevi ed effetti di lunga durata.

Rispetto ai tradizionali inibitori di piccole molecole, l’uso degli oligonucleotidi come farmaci rappresenta un approccio fondamentalmente nuovo. Il potenziale degli oligonucleotidi nella genetica di precisione ha aumentato l’entusiasmo per le applicazioni terapeutiche nel cancro, nelle malattie cardiovascolari e nelle malattie rare. Le recenti approvazioni della FDA per Givosiran, Lumasiran e Viltolarsen portano l’RNAi, o terapie basate su RNA, nella corrente principale dello sviluppo di farmaci.