Oligonukleotidi su polimeri nukleinske kiseline s posebno dizajniranim sekvencama, uključujući antisense oligonukleotide (ASO), siRNA (male interferirajuće RNA), mikroRNA i aptamere. Oligonukleotidi se mogu koristiti za modulaciju ekspresije gena kroz niz procesa, uključujući RNAi, ciljnu degradaciju kroz cijepanje posredovano RNazom H, regulaciju spajanja, represiju nekodirajuće RNA, aktivaciju gena i programirano uređivanje gena.

Većina oligonukleotida (ASO, siRNA i mikroRNA) hibridizira u ciljnu gensku mRNA ili pre-mRNA putem komplementarnog sparivanja baza i teoretski može selektivno modulirati ekspresiju bilo kojeg ciljnog gena i proteina, uključujući mnoge ciljane "neterapeutske". Aptameri imaju visok afinitet za ciljni protein, sličan tercijarnoj strukturi antitijela, a ne sekvenci. Oligonukleotidi također nude druge prednosti, uključujući relativno jednostavne tehnike proizvodnje i pripreme, kratke razvojne cikluse i dugotrajne učinke.

U usporedbi s tradicionalnim inhibitorima male molekule, uporaba oligonukleotida kao lijekova je fundamentalno nov pristup. Potencijal oligonukleotida u preciznoj genetici potaknuo je entuzijazam za terapijske primjene kod raka, kardiovaskularnih bolesti i rijetkih bolesti. Nedavna odobrenja FDA za Givosiran, Lumasiran i Viltolarsen uvode RNAi, ili terapije temeljene na RNA, u glavne tokove razvoja lijekova.