Oligonukleotidit ovat nukleiinihappopolymeerejä, joilla on erityisesti suunnitellut sekvenssit, mukaan lukien antisense-oligonukleotidit (ASO:t), siRNA:t (pienet häiritsevät RNA:t), mikroRNA:t ja aptameerit. Oligonukleotideja voidaan käyttää moduloimaan geeniekspressiota useiden prosessien kautta, mukaan lukien RNAi, kohteen hajoaminen RNaasi H-välitteisen katkaisun kautta, silmukoinnin säätely, ei-koodaavan RNA:n repressio, geeniaktivaatio ja ohjelmoitu geenin muokkaus.

Useimmat oligonukleotidit (ASO:t, siRNA ja mikroRNA) hybridisoituvat kohdegeenin mRNA:han tai pre-mRNA:han komplementaarisen emäsparin kautta ja voivat teoriassa moduloida minkä tahansa kohdegeenin ja -proteiinin ilmentymistä, mukaan lukien monet "ei-terapeuttiset" kohdegeenit. Aptameereillä on korkea affiniteetti kohdeproteiiniin, samanlainen kuin vasta-aineiden tertiäärinen rakenne, ei sekvenssi. Oligonukleotidit tarjoavat myös muita etuja, mukaan lukien suhteellisen yksinkertaiset tuotanto- ja valmistustekniikat, lyhyet kehityssyklit ja pitkäkestoiset vaikutukset.

Perinteisiin pienimolekyylisiin estäjiin verrattuna oligonukleotidien käyttö lääkkeinä on pohjimmiltaan uusi lähestymistapa. Oligonukleotidien potentiaali tarkkuusgenetiikassa on lisännyt innostusta syövän, sydän- ja verisuonitautien ja harvinaisten sairauksien hoitoon. Viimeaikaiset FDA:n hyväksynnät Givosiranille, Lumasiranille ja Viltolarsenille tuovat RNAi:n eli RNA-pohjaiset hoidot osaksi lääkekehityksen valtavirtaa.