Oligonukleotide sind Nukleinsäurepolymere mit speziell entwickelten Sequenzen, darunter Antisense-Oligonukleotide (ASOs), siRNAs (small interfering RNAs), microRNAs und Aptamere. Oligonukleotide können verwendet werden, um die Genexpression durch eine Reihe von Prozessen zu modulieren, darunter RNAi, Zielabbau durch RNase H-vermittelte Spaltung, Spleißregulierung, nichtkodierende RNA-Repression, Genaktivierung und programmierte Genbearbeitung.

Die meisten Oligonukleotide (ASOs, siRNA und microRNA) hybridisieren über komplementäre Basenpaarung mit der mRNA oder prä-mRNA des Zielgens und können theoretisch die Expression jedes Zielgens und -proteins, einschließlich vieler „nichttherapeutischer“ Ziele, selektiv modulieren. Aptamere haben eine hohe Affinität zum Zielprotein, ähnlich der Tertiärstruktur von Antikörpern, nicht der Sequenz. Oligonukleotide bieten darüber hinaus weitere Vorteile, darunter relativ einfache Produktions- und Vorbereitungstechniken, kurze Entwicklungszyklen und lang anhaltende Wirkungen.

Im Vergleich zu herkömmlichen niedermolekularen Inhibitoren ist der Einsatz von Oligonukleotiden als Arzneimittel ein grundlegend neuer Ansatz. Das Potenzial von Oligonukleotiden in der Präzisionsgenetik hat die Begeisterung für therapeutische Anwendungen bei Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und seltenen Krankheiten verstärkt. Die jüngsten FDA-Zulassungen für Givosiran, Lumasiran und Viltolarsen bringen RNAi oder RNA-basierte Therapien in den Mainstream der Arzneimittelentwicklung.