Oligonukleotidy jsou polymery nukleových kyselin se speciálně navrženými sekvencemi, včetně antisense oligonukleotidů (ASO), siRNA (malé interferující RNA), mikroRNA a aptamerů. Oligonukleotidy lze použít k modulaci genové exprese prostřednictvím řady procesů, včetně RNAi, degradace cíle prostřednictvím štěpení zprostředkovaného RNázou H, regulace sestřihu, represe nekódující RNA, aktivace genu a programované úpravy genu.

Většina oligonukleotidů (ASO, siRNA a mikroRNA) hybridizuje s mRNA cílového genu nebo pre-mRNA prostřednictvím komplementárního párování bází a teoreticky může selektivně modulovat expresi jakéhokoli cílového genu a proteinu, včetně mnoha „neterapeutických“ cílových. Aptamery mají vysokou afinitu k cílovému proteinu, podobnou terciární struktuře protilátek, nikoli sekvenci. Oligonukleotidy také nabízejí další výhody, včetně relativně jednoduchých technik výroby a přípravy, krátkých vývojových cyklů a dlouhodobých účinků.

Ve srovnání s tradičními inhibitory s malou molekulou je použití oligonukleotidů jako léčiv zásadně novým přístupem. Potenciál oligonukleotidů v přesné genetice zvýšil nadšení pro terapeutické aplikace u rakoviny, kardiovaskulárních onemocnění a vzácných onemocnění. Nedávná schválení FDA pro Givosiran, Lumasiran a Viltolarsen přinášejí RNAi, neboli terapie založené na RNA, do hlavního proudu vývoje léků.