Els oligonucleòtids són polímers d'àcid nucleic amb seqüències especialment dissenyades, com ara oligonucleòtids antisentit (ASO), siRNA (petits ARN interferents), microRNA i aptàmers. Els oligonucleòtids es poden utilitzar per modular l'expressió gènica a través d'una sèrie de processos, inclòs l'ARNi, la degradació de la diana mitjançant la divisió mediada per la RNasa H, la regulació de l'empalmament, la repressió de l'ARN no codificant, l'activació de gens i l'edició programada de gens.

La majoria d'oligonucleòtids (ASO, siRNA i microRNA) s'hibriditzen amb l'ARNm o el pre-ARNm del gen objectiu mitjançant un aparellament de bases complementàries i, teòricament, poden modular selectivament l'expressió de qualsevol gen i proteïna objectiu, inclosos molts "no terapèutics". Els aptàmers tenen una alta afinitat per la proteïna diana, similar a l'estructura terciària dels anticossos, no a la seqüència. Els oligonucleòtids també ofereixen altres avantatges, com ara tècniques de producció i preparació relativament senzilles, cicles de desenvolupament curts i efectes de llarga durada.

En comparació amb els inhibidors tradicionals de molècules petites, l'ús d'oligonucleòtids com a fàrmacs és un enfocament fonamentalment nou. El potencial dels oligonucleòtids en la genètica de precisió ha augmentat l'entusiasme per les aplicacions terapèutiques en càncer, malalties cardiovasculars i malalties rares. Les recents aprovacions de la FDA per a Givosiran, Lumasiran i Viltolarsen introdueixen RNAi, o teràpies basades en ARN, al corrent principal del desenvolupament de fàrmacs.