Oligonukleotidi su polimeri nukleinske kiseline sa posebno dizajniranim sekvencama, uključujući antisens oligonukleotide (ASO), siRNA (male interferirajuće RNK), mikroRNA i aptamere. Oligonukleotidi se mogu koristiti za modulaciju ekspresije gena kroz niz procesa, uključujući RNAi, degradaciju cilja kroz cijepanje posredovano RNazom H, regulaciju spajanja, nekodirajuću RNA represiju, aktivaciju gena i programirano uređivanje gena.

Većina oligonukleotida (ASO, siRNA i mikroRNA) se hibridizira sa ciljnim genom mRNA ili pre-mRNA putem komplementarnog uparivanja baza, i teoretski mogu selektivno modulirati ekspresiju bilo kojeg ciljnog gena i proteina, uključujući mnoge "neterapeutske" ciljne. Aptameri imaju visok afinitet za ciljni protein, sličan tercijarnoj strukturi antitijela, a ne sekvenci. Oligonukleotidi također nude druge prednosti, uključujući relativno jednostavne tehnike proizvodnje i pripreme, kratke razvojne cikluse i dugotrajne efekte.

U poređenju sa tradicionalnim inhibitorima malih molekula, upotreba oligonukleotida kao lekova je fundamentalno nov pristup. Potencijal oligonukleotida u preciznoj genetici povećao je entuzijazam za terapijske primjene kod raka, kardiovaskularnih bolesti i rijetkih bolesti. Nedavna FDA odobrenja za Givosiran, Lumasiran i Viltolarsen dovode RNAi, ili terapije zasnovane na RNA, u glavni tok razvoja lijekova.